Bij de zeldzame erfelijke erfelijke ziekte Albright hereditaire osteodystrofie (AHO) wordt, net als bij hypoparathyreoïdie, een verlaagd calciumgehalte in het bloed gevonden vandaar de naam pseudo-hypoparathyreoïdie.
Wat is Albright hereditaire osteodystrofie?
Albright hereditaire osteodystrofie (AHO) is een zeldzame erfelijke aandoening die voorkomt bij 1 op de 125.000 pasgeborenen.
Personen met AHO hebben:
- een korte lengte (50-70% van de patiënten heeft een tekort aan groeihormoon)
- een rond gelaat
- overgewicht (bij 65% van de patiënten)
- korte en brede handen en vingers, en voeten en tenen, met daarbij vaak een karakteristieke verkorting van de handwortel- en voetwortel beentjes van vooral de vierde en vijfde straal van handen en voeten.
- kenmerkend zijn het voorkomen van kleine kalkafzettingen vlak onder de huid (subcutaan)
- er is meestal sprake van een milde verstandelijke beperking
Bij AHO is er sprake van een hormoonstoornis in het lichaam. De nieren en het botweefsel reageren niet op een bepaald hormoon, het parathormoon (PTH). Doordat het lichaam niet reageert op PTH is er een lage hoeveelheid calcium in het bloed. Vandaar dat AHO ook bekend is onder de naam ’pseudohypoparathyreoïdie’ (PHP). De hoeveelheid fosfaat en PTH zijn wel hoog. Er is een hoog niveau van PTH in het bloed maar het eindorgaan ontvangt geen stimulatie hiervan.
Ook kan er een ongevoeligheid voor andere hormonen zijn, zoals het schildklier stimulerend hormoon (TSH), het groeihormoon (GH), de geslachtsorgaan stimulerende hormonen (LH, FSH) en bepaalde stoffen (neurotransmitters) in de hersenen die met het verzadigingsgevoel, energieverbruik, en cognitieve functies te maken hebben. AHO met deze hormoonstoornissen noemen we ook wel PHP type1a.
Pseudopseudo-hypoparathyreoïdie (PPHP)
We spreken van pseudopseudo-hypoparathyreoïdie wanneer er bij personen verschillende uiterlijke kenmerken van AHO aanwezig zijn maar géén hormonale afwijkingen (en dus een normaal calcium, fosfaat en PTH) en géén overgewicht.
Welke medische adviezen zijn er?
Het advies is om niveaus van PTH, calcium, fosfaat, TSH en vrij T4 in bloed, en de uitscheiding van calcium in de urine jaarlijks te laten controleren. . Door een te laag calcium kunnen spierkrampen, epilepsie en staar ontstaan. Een te hoge hoeveelheid fosfaat kan tot verkalking (calcificaties) onder de huid leiden. Daarom is het belangrijk om de hoeveelheid calcium- en fosfaat in het bloed binnen de normale waarden te houden. . Hiervoor wordt vitamine D gegeven, eventueel gecombineerd met calcium tabletten. Verkalkingen onder de huid kunnen eventueel operatief verwijderd worden.
Bij kinderen is het belangrijk om de algehele ontwikkeling, de groei, het gewicht, eventuele ontwikkeling van staar en de puberteitsontwikkeling te volgen . Bij kinderen met een korte lengte wordt onderzoek naar een tekort aan groeihormoon uitgevoerd (IGF1 en/of GH-stimulatie test). Het overgewicht bij AHO is vaak moeilijk te behandelen. Dit komt doordat patiënten onverzadigbaar kunnen eten. Ook doordat er sprake is van verminderd energieverbruik bij AHO (PHP type1a).
Wat is de oorzaak?
De oorzaak van AHO is een afwijking in het GNAS1-gen dat gelegen is op chromosoom 20. Het maakt uit of de afwijking zit in het gen dat afkomstig is van de moeder of van de vader. Dit is namelijk bepalend voor de vorm van AHO die de patiënt krijgt.
- AHO (PHP type 1a) wordt veroorzaakt door een afwijking in het GNAS1-gen gelegen op het chromosoom 20 dat van moeder geërfd is (maternaal). Een AHO (PHP type1a) kan ook ontstaan wanneer het moederlijke chromosoom 20 ontbreekt, en er twee maal een vaderlijk chromosoom 20 aanwezig is (uniparentale disomie).
- Is er een afwijking in het GNAS1-gen op het chromosoom 20 dat van vader afkomstig is (paternaal), dan ontstaan er alleen uiterlijke kenmerken van AHO en een groeivertraging al binnen de baarmoeder, maar geen hormonale stoornissen dan ontstaat PPHP.
Een afwijking in het GNAS1-gen leidt tot een verandering van het zogenaamde Gs-eiwit (s= signaal), dat onderdeel is van een eiwit-complex in de celmembraan (het GNAS-complex). Normaal gesproken heeft dit Gs-eiwit een stimulerend effect op bepaalde processen in de nieren. Door een inactiverende mutatie in het GNAS-gen valt dit effect weg.
Wat is de herhalingskans?
In ongeveer 40 % van de personen met AHO is er sprake van een nieuw ontstane GNAS-afwijking. De ouders zijn dan geen dragers van de genafwijking. De herhalingskans voor een volgend kind van ouders op AHO is laag. Toch kan er nog sprake zijn van dragerschap van de genafwijking in enkele geslachtscellen van een ouder. Daarom is herhaling niet helemaal uitgesloten.
Bij ongeveer 40 % van de patiënten is één van de ouders drager van de GNAS-afwijking. Wanneer de moeder drager is van een GNAS-afwijking is er 50% kans dat een kind AHO ontwikkelt. . Wanneer de vader drager is van een GNAS-afwijking is er 50 % kans dat het kind PPHP ontwikkelt. In beide gevallen is er sprake van dominante overerving (50 % kans op doorgeven van het chromosoom 20 met de mutatie en 50% kans op het doorgeven van het chromosoom 20 zonder de mutatie).
Wat zijn mogelijkheden bij een kinderwens?
Wanneer er een genafwijking is aangetoond kan DNA-onderzoek tijdens de zwangerschap uitgevoerd worden. Onderzoek tijdens de zwangerschap kan uitgevoerd worden door middel van een vlokkentest vanaf de 12de week van de zwangerschap, of een vruchtwaterpunctie vanaf 16 weken zwangerschapsduur.
In de afgenomen cellen wordt dan DNA-onderzoek gedaan. De uitslag is na ongeveer twee weken bekend. De kans op een miskraam bij de vlokkentest is ongeveer 0,2% (2 op 1000, tegen ongeveer 0,1% bij de vruchtwaterpunctie (1 op 1000). Indien uit het onderzoek blijkt dat het ongeboren kind de aandoening heeft kunt u besluiten om de zwangerschap te beëindigen.
Bij een herhalingskans van 50 % is het soms ook mogelijk om DNA-onderzoek vóór de zwangerschap te doen door middel van een embryoselectie bij een IVF-behandeling. Deze behandeling heet PGD (Pre-implantatie genetische diagnostiek). Meer informatie hierover is te vinden op www.pgdnederland.nl
Meer informatie over een erfelijke aandoening en kinderwens staat op https://www.erfelijkheid.nl/kinderwens/wat-als-je-een-erfelijke-ziekte-kunt-doorgeven. Voor informatie over de kans op herhaling en de mogelijkheden bij een kinderwens kan een afspraak worden gemaakt bij een klinisch geneticus.
Meer informatie
- Meer informatie over Albright hereditaire osteodystrofie (AHO) is te vinden op de website erfelijkheid.nl
- Zeldzamer vormen van pseudo-hypoparathyroïdie: GeneReviews “Disorders of GNAS inactivation”.