Internist-endocrinologen van het Erasmus MC ontvingen een Veni- en Vidi-subsidie
Internist-endocrinoloog dr. Layal Chaker (Erasmus MC) kreeg van NWO een Veni-subsidie. Ze gaat hiermee onderzoek doen naar de complexe relatie tussen de schildklier en het hart. Daarbij kijkt zij ook naar de verschillen tussen mannen en vrouwen.
Met een Vidi-subsidie van NWO gaat internist-endocrinoloog prof. dr. Edward Visser (Erasmus MC) de komende vijf jaar onderzoek doen naar de werking van schildklierhormoon op de hersenen. De focus ligt daarbij op de twee verschillende typen schildklierhormoonreceptor.
Schildklier en het hart
Dr. Layal Chaker zoomde tijdens haar promotieonderzoek al in op de relatie tussen de schildklier en (onder meer) het hart. ‘We weten dus al het een en ander’, vertelt ze. ‘Zo bleek uit de “Rotterdam-populatiestudie” dat met name een hogere schildklierfunctie ongunstig is als het gaat om hart- en vaatziekten. En dat terwijl in de literatuur met name een lagere schildklierfunctie als ongunstig bestempeld wordt. Maar veel is nog onduidelijk als het gaat om de complexe relatie tussen de organen’, benadrukt ze. ‘Met mijn Veni-subsidie hoop ik daar verbetering in aan te brengen door niet alleen naar de standaardschildklierfunctie-parameters te kijken, maar ook naar schildklierhormoonmetabolieten.’
Chakers onderzoek beslaat drie gebieden.
- ‘Ik ga uitzoeken hoe de schildklierwaardes en schildklierhormoonmetabolieten bij mensen met een acuut hartinfarct gerelateerd zijn aan de uiteindelijke uitkomsten, zoals een herhaald hartinfarct of overlijden.’
- ‘Ik wil kijken of dezelfde relatie bestaat bij mensen die eerder hart- en vaatziekten hebben gehad.’
- ‘Ook bij mensen zonder hart- en vaatziekten maar wel met een hoog risico, bijvoorbeeld door hoog cholesterol en roken.’
Man – vrouw verschillen
Bij al haaronderzoek zal ze kijken naar man-vrouw-verschillen. ‘Niet achteraf, zoals vaak gebeurt, maar van begin af aan. Er is nog heel weinig bekend over de invloed van man-vrouw-verschillen op de relatie tussen schildklierhormonen en het hart, zeker bij mensen met een acuut hartinfarct. Niet alleen omdat vrouwen minder vaak een hartinfarct krijgen, maar ook omdat we tot voorkort niet over methoden beschikten om betrouwbaar schildkliermetabolieten in patiënten te meten.’
Niet alleen TSH en vrij T4
Tientallen jaren lag de focus vooral op TSH-waarden. ‘Omdat een hoog TSH geassocieerd is met componenten van het metaboolsyndroom, zoals hoog cholesterol, gingen we er altijd vanuit dat vooral TSH erg belangrijk was voor cardiovasculaire risico’s’, licht Chaker toe. ‘Voor vrij T4 was daarom weinig aandacht. Inmiddels weten we dat een hoog vrij T4 óók geassocieerd is met hart- en vaatziekten.’ De onderliggende mechanismen moeten nog worden verhelderd. ‘We weten al wel dat een hogere schildklierfunctie de kans op atriumfibrilleren verhoogt. Maar er zijn nog meer mogelijke routes – zo heeft de schildklier ook invloed op de bloedstolling.’
Chaker verwacht dat er naast TSH en vrij T4 nog meer schildklierfunctie-gerelateerde stoffen van belang zijn. ‘Overal in het lichaam metaboliseren zogenoemde dejo-dases schildklierhormoon tot allerlei verschillende stoffen. Die schildkliermetabolietenvormen zich in organen zoals het hart en kunnen ook een relatie hebben met hart- en vaatziekten.’
Heeft ze al enig idee welke schildkliermetabolieten interessant kunnen zijn? ‘In dit project meet ik een panel van negenschildklierhormonen en -metabolieten. Dierstudies laten een effect zien van een aantal van deze metabolieten op het hart, bijvoorbeeld remodeling van het hart na een hartinfarct.’ Bij remodeling verandert het hart onder andere van vorm, een proces dat kan leiden tot hartfalen.
Risico inschatting
Welke klinische implicaties kan haar onderzoek hebben? ‘Als schildklierhormoonmetabolieten inderdaad iets blijken te zeggen over het risico op hart- en vaatziekten, dan zou je bepaalde mensen beter in de gaten kunnen houden’, antwoordt ze. ‘Ik denk dan vooral aan patiënten die al eerder hartproblemen hebben gehad, of mensen met andere risicofactoren, zoals overgewicht en hoge bloeddruk. Ook bij het identificeren van risicofactoren zou je trouwens weer rekening moeten houden met man-vrouw-verschillen.’ Uiteindelijk wil Chaker een nieuwe onderzoekslijn uitbouwen om het complexe geheel van hart-schildklier-interacties in kaart te brengen. Daarbij zal haar achtergrond in de epidemiologie goed van pas komen.
Therapie
Zou het onderzoek naar schildklier en hartziekten ook tot de ontwikkeling van behandelingen kunnen leiden? ‘In een aantal kleine trials is wel gezien dat patiënten die tijdens een hartinfarct schildklierhormoon krijgen toegediend, een betere hartfunctiebehouden. Maar die studies waren niet altijd vergelijkbaar – soms werd T3 toegediend, soms T4 – en de uitkomsten waren ook niet altijd gelijk. Ik hoop met mijn Veni-onderzoek meer inzicht te verkrijgen in welke subgroepen van patiënten met een hartziekte baat kunnen hebben bij welk type schildklierhormoon.’ Chaker kan met haar Veni-subsidie vier jaar onderzoek verrichten, naast haar werkzaamheden in de kliniek en als epidemioloog.
Schildklier en de hersenen
Prof. dr. Edward Visser is gefascineerd door de werking van schildklierhormoon in weefsels, met name op celniveau. ‘Vrijwel elke cel in ons lichaam is afhankelijk van schildklierhormoon’, vertelt hij. ‘Voor een goede werking moet een transporter eiwit het schildklierhormoon door het plasmamembraan vervoeren, vervolgens moeten dejo-dases het hormoon activeren of inactiveren, en ten slotte moet het schildklierhormoon binden aan een receptor in de celkern. Dat laatste stapje zorgt voor de uiteindelijke werking van schildklierhormoon: het aansturen van allerlei genen.’ Bij al deze stappen kan er iets misgaan, maar in zijn Vidi-onderzoek concentreert Visser zich op de schildklierhormoonreceptor. ‘En dan met name in de hersenen’, voegt hij toe. ‘We weten dat schildklierhormoon essentieel is voor een normale hersenontwikkeling: een kind dat zonder schildklier geboren wordt, zal zonder behandeling ernstig verstandelijk en motorisch beperkt worden. Maar ook voor het normaal functioneren van het brein bij volwassenen is schildklierhormoon heel belangrijk.’
Verschillende types receptoren
De schildklierhormoonreceptor kent twee varianten, thyroid hormone receptor α (TRα) en β (TRβ). ‘Die komen in verschillende weefsels tot expressie’, vervolgt Visser. ‘Het hart, de darmen en het bot zijn bijvoorbeeld α-weefsels; de lever en de hypofyse zijnβ-weefsels. Bij de hersenen is de klassieke aanname dat ze alleen TRα bevatten. Die aanname is met name gebaseerd op dieronderzoek. Maar mijn hypothese is dat de mens hierop een uitzondering vormt, en dat ons brein zowel met TRα als met TRβwerkt. Ik vermoed dat in de stimulerende, gluta materge neuronen TRα zit, terwijl in de remmende, GABA-erge neuronen juist TRβ zit.’ Binnen zijn Vidi-onderzoeksproject wil Visser deze hypothese testen. ‘Dat doen we op verschillende manieren. Zo gaan we eerst menselijke stamcellen laten uitrijpen tot stimulerende en remmende neuronen. Eerder toonden we al aan dat T3werkzaam is in dit soort stamcelafgeleide neuronen, die de aller vroegste stadia van hersenontwikkeling representeren. Nu wil ik hier verder op inzoomen door een batterij aan testen los te laten op de twee afzonderlijke typen neuronen. Zo wil ik in het ene type cel de andere receptor plaatsen en andersom, om te zien wat daarvan de effecten zijn.’
Nog pure speculatie, maar wel iets wat mij intrigeert
Foetaal hersenweefsel
Na dit onderzoek op celniveau gaat de internist-endocrinoloog op een wat grotere schaal kijken. ‘We willen de cellen ook bij elkaar brengen in een soort neurale netwerken, waarin andere celtypen zoals astrocyten aanwezig zijn. Verder hebben we toegang tot een foetale hersenbank. Daarmee hopen we de resultaten van het laboratoriumonderzoek vervolgens te bevestigen in hersenweefsel uit heel vroege ontwikkelingsstadia van de mens, bijvoorbeeld door daarin schildklierhormonen te meten en de expressie van verschillende genen in kaart te brengen.’ Hiervoor zullen de onderzoekers gebruikmaken van de nieuwste genomische technieken.
Patiënten met een defecte schildklierhormoonreceptor
Een volgende stap is onderzoek naar mensen met een defect in TRα of TRβ. ‘Deze mensen zijn op celniveau ongevoelig voorschildklierhormonen, wat problemen geeft in de cellen van de weefsels met de betreffende receptor’, legt Visser uit. ‘Mensen meteen TRα-defect hebben bijvoorbeeld een lage hartslag, obstipatie en vertraagde botontwikkeling, en bij een TRβ-mutatie werkt bijvoorbeeld de terugkoppeling naar de hypofyse niet goed. Maar beide patiëntengroepen ervaren óók allerlei verschillendesoorten neurocognitieve klachten, wat een aanwijzing kan zijn dat zowel TRα als TRβ belangrijk zijn in de hersenen.’
Visser wil met de allernieuwste MRI-technieken bij beide groepen patiënten zowel de glutamaterge als de GABA-erge neuronale activiteit in beeld brengen. ‘Volgens mijn hypothese zou je bij mensen met een TRα-defect met name een probleem moeten zien in de glutamaterge neuronen, en bij de mensen met een TRβ-defect juist in de GABA-erge neuronen.’ Vervolgens wil de onderzoeker van beide patiëntengroepen ook stamcellen genereren die in het lab kunnen uitrijpen tot de verschillende types hersencellen, dus met zo’n defect in TRβ of TRα. ‘We gaan kijken of wat we dan zien, overeenkomt met de beeldvorming met MRI-scans bij patiënten.’
Menselijke intelligentie
Stel dat de menselijke hersenen inderdaad een uitzondering vormen als het gaat om TRα en TRβ, heeft Visser daar dan een verklaring voor? ‘We weten dat bij mensen in verhouding veel meer remmende, GABA-erge neuronen voorkomen’, antwoordt hij. ‘Bij muizen bijvoorbeeld is de verhouding 1:5, en bij mensen 1:2. Opvallend is dat apen daar tussenin zitten, met een verhouding van 1:3. Méér remmende neuronen hebben lijkt dus geassocieerd met complexere hersenfunctie. Misschien speelt de schildklierhormoonreceptor dus wel een rol bij de uniciteit van het menselijk brein. Dat is nog pure speculatie, maar wel iets wat mij intrigeert.’‘ ’
Klinische relevantie
Verwacht Visser ook klinisch relevante uitkomsten van zijn onderzoek? ‘Ik denk dat ons onderzoek sowieso van waarde zal zijn voor ander, neurowetenschappelijk onderzoek, maar inderdaad kan het ook meer direct relevant zijn voor patiënten, met name voor patiënten met een defect in TRα. Als je met hersenscans meer zicht krijgt op de gevolgen daarvan, dan kan dat aanknopingspunten bieden voor nieuwe therapieën en voor monitoring. Verder denk ik aan de grote groep mensen met een traag werkende schildklier. Hoewel de behandeling met schildklierhormoon meestal succesvol is, houdt 10 tot 15 procent toch last van neurocognitieve klachten. Als je daar met de nieuwe hersenscans iets zinnigs over kunt zeggen, dan kun je die techniek misschien inzetten om patiënten nog beter in te stellen of te achterhalen waar het probleem hem nou precies in zit.
Over dr. Chaker en prof. dr. Visser
Dr. Layal Chaker studeerde cum laude af in de Geneeskunde bij het Erasmus MC, waar ze ook de opleiding klinische epidemiologie voltooide, haar opleiding tot internist-endocrinoloog volgde en cum laude promoveerde. Sinds 2021 werkt ze naast haar onderzoek als internist-endocrinoloog en als klinisch epidemioloog aan het Erasmus MC. Ook is ze universitair docent in de epidemiologie aan de Harvard T.H. Chan School of Public Health.
Prof. dr. Edward Visser is internist-endocrinoloog in het Erasmus MC en is hoofd van het Schildklierlaboratorium. Naast zijn wetenschappelijk onderzoek legt hij zich toe op de zorg voor patiënten met zeldzame en complexe schildklierziekten. Visser is voorzitter van het thema ‘Thyroid’ binnen Endo-ERN en voorzitter van de Medisch-wetenschappelijke Adviesraad (MAR) van Schildklier Organisatie Nederland.
Bron: Tijdschrift Endocrinologie – https://endocrinologie.nl/artikelen/2023/november/2023-4/open-vragen-over-rol-schildklierhormoon-in-hart-en-hersenen